Ainda assim, a indicação adequada do procedimento enfrenta várias dúvidas. É preciso que médicos e pacientes discutam com cuidado sobre como a intervenção pode oferecer benefícios para o manejo do quadro. Além disso, é essencial considerar se os resultados obtidos tendem a ser melhores que as alternativas disponíveis, como o uso isolado de medicações, como discutimos a seguir.

O que se sabe sobre a indicação da cirurgia em câncer de mama metastático?

Na maioria dos casos, o tratamento contra um câncer de mama metastático é feito com a utilização de terapias sistêmicas (como quimioterapia, hormonoterapia, terapias-alvo e imunoterapia), além de medidas paliativas (essenciais para o controle da dor e para ampliar a qualidade de vida, entre outros pontos).

Por muito tempo, acreditou-se que tratamentos locais (como as cirurgias) não teriam grande efeito sobre o curso da doença, então essa intervenção era ignorada nesses quadros. No entanto, é possível que algumas pacientes possam se beneficiar da remoção do foco do tumor localizado nas mamas, das axilas ou em outras partes do corpo.

Ainda assim, existem incertezas sobre a magnitude do benefício desse tipo de procedimento. Alguns estudos observacionais sustentam que a opção pela cirurgia poderia ampliar discretamente a perspectiva de sobrevida dessas pacientes.

Todavia, uma revisão Cochrane sobre o tema, que considerou dois ensaios clínicos randomizados (o tipo mais adequado de estudo para prover evidências sobre as melhores condutas clínicas), aponta para outro lado.

Ao todo, ambos os estudos reuniram 624 mulheres, sendo que 311 haviam passado pela cirurgia associada ao tratamento de praxe e 313 tinham recebido apenas o tratamento medicamentoso. No fim, não foi possível concluir que a cirurgia foi capaz de melhorar de forma geral os prognósticos dos casos acompanhados.

Além disso, esses estudos não consideraram em suas análises aspectos relativos à qualidade de vida, por exemplo. E, se por um lado houve melhor controle do foco local da doença, por outro, foi notada uma piora nos pontos mais distantes. Por fim, os procedimentos não interferiram na toxicidade dos outros tratamentos.

Veja também: O que é e para que ser a imuno-histoquímica de um câncer de mama

Que aspectos devem ser considerados na hora de decidir pela cirurgia em câncer de mama metastático?

Diante de tudo isso, a decisão pela realização ou não da cirurgia de um câncer de mama metastático pode não ser tão simples. Entram na conta uma série de fatores que devem ser cuidadosamente pesados.

Nessa equação é preciso considerar para que locais o tumor se espalhou, por exemplo. Inclusive, em algumas regiões do corpo, a progressão da doença pode exigir uma intervenção de emergência (como pode acontecer com os ossos ou se o tumor estiver pressionado a espinha e causando dor ou bloqueando vasos sanguíneos do fígado).

De todo modo, a cirurgia costuma ser uma indicação importante para pacientes que experimentarem sintomas locais por conta da progressão do tumor. É o caso, por exemplo, de focos de tumor que estejam causando dor, apresentando sangramento ou provocando infecções. Como algumas das pacientes ainda têm boa perspectiva de sobrevida, tal intervenção costuma ser importante para a manutenção de um nível razoável de qualidade de vida.

Além disso, a decisão pode ser balizada considerando algumas características biológicas do tumor (expressão da proteína HER2 ou de receptores hormonais, por exemplo), a idade da paciente, a resposta à terapia sistêmica e diante da presença da doença oligometastática (um meio termo entre a doença disseminada localmente e em locais distante do corpo).

Em suma, não é possível oferecer uma recomendação geral sobre a indicação de uma cirurgia de um câncer de mama metastático. Logo, deve ficar claro que cada caso deve se pautar por uma conduta individualizada, sempre levando em conta o balanço entre riscos e benefícios de cada opção. Todas as etapas dessa decisão devem ser transparentes e sempre compartilhadas entre médicos e pacientes, sobretudo enquanto novas evidências não apontam diretrizes mais claras.

Agora aproveite para entender melhor como é feita a detecção da metástase de um tumor mamário.

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A terapia alvo é um recurso importante no combate a tumores na mama de diferentes perfis, incluindo aqueles caracterizados como HER2 positivo. Em resumo, as terapias alvo utilizam fármacos que “miram” em determinadas proteínas associadas à proliferação da doença. A partir disso, a disseminação das células cancerígenas pode ser contida, ajudando na regressão do tumor.

Isso não acontece, por exemplo, na quimioterapia. Nesse tratamento, os fármacos utilizados destroem as células cancerígenas, mas também podem atingir células saudáveis. Portanto, vale entender melhor de que forma é feita a abordagem com uma terapia alvo em tumores HER2 positivo de diferentes estágios.

O que define se um tumor na mama é HER2 positivo?

Um tumor HER2 positivo é um subtipo de câncer de mama capaz de expressar a proteína HER2 (sigla em inglês para “receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano”). Essa proteína tem funções importantes no desenvolvimento celular do tecido epidérmico, inclusive nas mamas.

Entretanto, na presença dessa proteína, o tumor tende a se espalhar mais rápido. Logo, esse tipo de câncer costuma ser mais agressivo. Além disso, ele exige tratamentos específicos, justamente mirando esse alvo.

De acordo com a Sociedade Norte-Americana de Câncer, entre 15% e 20% dos tumores nas mamas são HER2 positivos. Para determinar o subtipo do câncer de mama, o médico responsável pelo caso solicita uma análise molecular do tecido do tumor coletado por meio de biópsia. O resultado é determinado por uma escala que vai de 0 a 3+ e indicam se um tumor é HER 2 negativo (0), HER 2 Low (+1 ou +2), Luminal A ou B e, por fim, HER 2 positivo (3+).

Levando em conta o resultado dessa análise e as demais características biológicas do tumor, o médico realiza o estadiamento do câncer, que indica o estágio em que a doença se encontra. Esse processo é parte importante do tratamento. No mais, para definir as intervenções com maior chance de sucesso, o médico deve considerar a idade, outros problemas de saúde e as preferências da paciente.

Para saber mais: Veja perguntas frequentes sobre o câncer de mama HER2 positivo

Como a terapia alvo é empregada em cânceres de mama HER2 positivo?

A partir do momento em que é constatado que o tumor é HER2 positivo, o médico pode lançar mão tanto de tratamentos sistêmicos quanto localizados. As opções de tratamentos localizados envolvem a realização de cirurgia (seguida de reconstrução da mama) e sessões de radioterapia. Já as terapias sistêmicas adotam recursos como quimioterapia, hormonioterapia e terapias biológicas.

Nesse contexto, as terapias alvo podem ser uma opção tanto para tumores em estágios iniciais quanto para quadros que já progrediram para metástase. Entre alguns dos fármacos utilizados com esse fim estão o trastuzumabe, o pertuzumabe, o TDM1 e o traztuzumabe deruxtecana.

Trastuzumabe

Mais conhecido como Herceptin, seu nome comercial, o trastuzumabe é um anticorpo monoclonal. A partir disso, ele atua para se ligar à superfície das células que expressam as proteínas HER2 impedindo que elas se proliferem. A chegada desse medicamento ao mercado representou um marco significativo no tratamento do câncer de mama.

Administrado por via intravenosa, o trastuzumabe pode ser empregado em estágios iniciais (seja de forma adjuvante, seja de forma neoadjuvante), como em tumores já avançados. Uma metanálise publicada em 2021 mostrou que a administração dessa terapia alvo associada à quimioterapia em mulheres com tumores em estágio inicial reduz em até um terço a mortalidade e a chance de recidivas de câncer de mama.

Como qualquer outro tratamento, o trastuzumabe pode provocar efeitos colaterais. Entre os mais sérios estão os quadros de insuficiência cardíaca. Por isso, as pacientes devem ter a condição da saúde do coração investigadas previamente.

Um aspecto relevante é que o trastuzumabe conta com biossimilares (uma espécie de versão genérica desse tipo de terapia). Isso pode tornar o tratamento mais acessível do ponto de vista financeiro.

Pertuzumabe

O pertuzumabe (cujo nome comercial é Perjeta) também tem como alvo as células que expressam a proteína HER2, mas de forma diferente do que acontece com o trastuzumabe. Dessa forma, ambos os medicamentos são administrados em conjunto, principalmente em tumores com alto risco de recorrência, sempre por via intravenosa. Essa combinação também pode ser associada à quimioterapia e ser incluída no esquema de tratamento tanto de forma adjuvante ou neoadjuvante.

Embora possa ser utilizado em fase inicial, a associação entre trastuzumabe, pertuzumabe e quimioterapia é a primeira linha de tratamento para tumores HER2 positivo em estágios metastáticos. Essa combinação pode desacelerar a disseminação da doença, ampliando a sobrevida.

Os efeitos colaterais mais comuns do pertuzumabe são diarreia, náuseas e vômitos. No entanto, é preciso considerar que ele é administrado sempre em conjunto com trastuzumabe, cujo histórico atrelado a problemas cardíacos já foi mencionado.

T-DM1 (ado-trastuzumabe entansina)

O T-DM1 é uma terapia alvo contra tumores HER2 positivos produzida a partir da associação

entre o trastuzumabe e o composto quimioterápico DM1 (o que explica a sigla que lhe confere o nome). Com isso, o mecanismo de ação dos dois componentes faz com que o trastuzumabe consiga “entregar” o fármaco quimioterápico direto nas células cancerígenas.

Aplicado também por via intravenosa, o T-DM1 pode ser usado em algumas mulheres de forma adjuvante. Isso inclui pacientes que apresentam doença residual invasiva após tratamento neoadjuvante (ou seja, em doença residual após a quimioterapia antes da cirurgia) feito com base em taxano e trastuzumabe. O T-DM1 também pode ser prescrito em quadros metastáticos que progrediram após o tratamento com taxanos e trastuzumabe.

Além de efeitos colaterais associados ao trastuzumabe, o T-DM1 costuma gerar efeitos colaterais como náusea e fadiga, o que não tende a atrapalhar a tolerância ao tratamento.

Trastuzumabe deruxtecana

Essa também é uma terapia alvo conjugada. Ela associa o traztuzumabe com o quimioterápico deruxtecana. Seu nome comercial é Enhertu e desde o final de 2021 seu uso está liberado pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). A decisão acompanhou o que já havia sido feito nos Estados Unidos.

A principal aplicação do traztuzumabe deruxtecana são os quadros de tumores metastáticos que não tenham mais resposta às alternativas disponíveis (como a associação de trastuzumabe e pertuzumabe com quimioterapia ou o T-DM1).

Em estudo publicado em 2020, pacientes previamente tratadas com outras terapias alvo para tumor HER2 positivo que responderam ao traztuzumabe deruxtecana alcançaram, em média, 16,4 meses de sobrevida livre de progressão da doença. Outro artigo divulgado em 2022 apontou que pacientes tratadas com o Enhertu apresentavam maior sobrevida e menor taxa de progressão da doença quando comparadas àquelas tratadas com T-DM1.

Estudos adicionais continuam sendo conduzidos para determinar a eficácia dessa alternativa em tumores com outras expressões da proteína HER2 (como HER2 Low, por exemplo). Além disso, alguns efeitos colaterais sérios precisam ser acompanhados de perto (como aqueles associados a problemas respiratórios).

Em todo caso, seja qual for a terapia alvo escolhida, é fundamental esclarecer todas as dúvidas com o médico responsável pelo acompanhamento. No mais, é preciso sempre considerar o custo desses tratamentos. Muitos deles não estão disponíveis na rede pública e não são cobertos por planos de saúde. Por isso, discutir tal aspecto também é importante, sobretudo para considerar as eventuais alternativas (como biossimilares e os programas de descontos dos laboratórios).

Aproveite e veja agora qual o papel dos testes genéticos para câncer de mama e quando eles são indicados.

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Os casos de câncer de mama triplo-negativo representam em torno de 10% a 15% de todos os quadros diagnosticados. Embora isso indique que eles são relativamente atípicos, a natureza mais agressiva dessa manifestação costuma despertar preocupação.

Em geral, é esperado que eles se desenvolvam e espalhem mais rápido que outras manifestações de um câncer na mama. Além disso, eles costumam ter uma gama de opções de tratamento mais restrita. No fim, essa combinação de fatores pode tornar o prognóstico dessa condição pior.

As características de um câncer de mama triplo-negativo

A classificação de um tumor na mama costuma se dar a partir da avaliação de uma série de marcadores genéticos e celulares. Tais biomarcadores são obtidos a partir da imuno-histoquímica do tumor e são úteis para determinar a melhor abordagem terapêutica do caso diagnosticado, inclusive com a adoção de terapias-alvo dedicadas a cada subtipo identificado. Desse modo, um câncer de mama triplo-negativo é aquele que:

• Não apresenta receptores hormonais de estrogênio;
• Não apresenta receptores hormonais de progesterona;
• Não expressa (ou apresenta quantidades insignificantes) de receptores da proteína HER2.

Justamente diante dos três resultados negativos para esses parâmetros é que o tumor recebe a denominação de “triplo-negativo”. Eles geralmente têm um curso de evolução mais agressivo e de pior prognóstico (inclusive com maiores chances de recidivas) quando comparados aos tumores do tipo hormônio positivo ou luminal. O câncer de mama do tipo triplo negativo tende a ser frequente em:

• Mulheres negras e hispânicas;
• Mulheres jovens, abaixo dos 40 anos;
• Portadoras de alteração no gene BRCA1, que podem ser identificadas por meio de testes genéticos.

O fato de atingir mulheres jovens prejudica o diagnóstico precoce dessa condição. Como esse perfil de paciente ainda não passa por rastreio periódico (com a realização de mamografias, por exemplo) é comum que elas procurem ajuda médica apenas quando percebem algum sintoma característico, como um nódulo palpável. Assim, é provável que a doença esteja em um quadro mais avançado, dificultando o sucesso do tratamento.

Leia também: Afinal, quando é necessário fazer um teste genético para câncer de mama?

Os principais sintomas e as formas de diagnóstico

Além do nódulo palpável na mama, um câncer de mama triplo-negativo pode compartilhar alguns sintomas idênticos àqueles de outros casos de câncer de mama. Dessa forma, ele pode se manifestar por meio de sinais como:

• Aparecimento de nódulos ou caroços nas mamas;
• Pequenas alterações na pele da mama;
• Retração ou inversão do mamilo;
• Secreção de líquidos pelo mamilo;
• Caroços debaixo dos braços.
• Inchaços na mama;
• Dor e vermelhidão nos seios;

A recomendação é procurar assistência médica sempre que um ou mais desses sintomas aparecem. A partir disso, o médico pode fazer uma avaliação e solicitar os exames que confirmam ou excluem o diagnóstico. Entre os recursos adotados para isso estão os exames de imagem e as biópsias.

Com a amostra da biopsia, o patologista avaliará se há a presença de células cancerígenas no tecido da mama e se elas apresentam os marcadores de receptores de estrogênio, progesterona e da expressão da proteína HER2 com a finalidade de determinar o subtipo do tumor.

Como já mencionado, é necessário que esses três biomarcadores sejam negativos para caracterizar um câncer triplo-negativo. Adicionalmente, um teste genético pode ser feito caso a paciente ainda não tenha ciência sobre o status do gene BRCA1 ou de outras mutações que podem influenciar na evolução da doença.

As alternativas de tratamento para um câncer de mama triplo-negativo são menores quando comparadas àquelas disponíveis para outros tumores na mama. Em outras palavras, tal cenário se dá pela redução do número de “alvos” disponíveis para combater o tumor diante da ausência de receptores hormonais ou da proteína HER2.

As opções de tratamento para um câncer de mama triplo-negativo

O câncer de mama triplo negativo não possui receptores de estrogênio, progesterona ou receptores da proteína HER2. Logo, hormonioterapia e terapia anti-HER2 não são alternativas para o tratamento. Assim as principais condutas nesse quadro envolvem, sobretudo, cirurgia, quimioterapia (que pode ser associada à imunoterapia) e radioterapia .

As escolhas serão feitas com base no estadiamento do tumor feito no momento do diagnóstico. Portanto, em quadros entre os estágios I e III, costuma haver a recomendação de cirurgia para remoção dos linfonodos atingidos e de radioterapia

A quimioterapia geralmente é oferecida em tumores em estágios iniciais ou ainda para pacientes com tumores maiores que 1 centímetro. Ela pode ser empregada tanto de forma neoadjuvante (ou seja, antes da cirurgia para reduzir a extensão do tumor) ou adjuvante (depois da cirurgia, para reduzir o risco de retorno da doença).

A partir dos dados do estudo Keynote 522 utilizando o pembrolizumabe, a imunoterapia foi inserida como parte do tratamento de rotina associada à quimioterapia, aumentando as chances de cura da doença.

Já a capecitabina (conhecida pelo nome comercial Xeloda), é uma forma de quimioterapia oral indicada para pacientes que não obtiveram resposta completa após a quimioterapia neoadjuvante (ou seja, que ainda tem vestígios do tumor no tecido removido cirurgicamente). A adição dessa terapia após a cirurgia junto com a quimioterapia também diminui as chances de recorrência.

Para pacientes com tumores triplo-negativos em estágio IV ou que já apresentam metástase, a quimioterapia costuma ser a primeira linha de tratamento. Nos casos em que o tratamento deixa de responder, mas há uma mutação no gene BRCA identificada, podem ser introduzidos quimioterápicos à base de cisplatina ou carboplatina. Além disso, pacientes com esse subtipo de tumor podem se beneficiar de fármacos da classe dos inibidores de PARP (Olaparibe ou Lynparza).

Já nas mulheres com alteração identificada no gene PDL-1, a combinação de quimioterapia e imunoterapia costuma ser a primeira linha de tratamento. Por fim, anticorpos conjugados a fármacos podem ser prescritos para pacientes que já tenham passado por tratamento utilizando ao menos duas outras medicações.

A progressão de um câncer de mama triplo-negativo reduz bastante a sobrevida da paciente, em especial quando ele atinge um estágio metastático. Portanto, é fundamental que o tratamento seja personalizado e que as novas pesquisas sobre esse tipo de tumor resultem em novas abordagens para tratá-lo de forma eficiente.

Para saber mais sobre os estágios de um câncer de mama e entender como isso é definido, confira este outro conteúdo que esclarece os pontos essenciais sobre essa questão.

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