A terapia alvo é um recurso importante no combate a tumores na mama de diferentes perfis, incluindo aqueles caracterizados como HER2 positivo. Em resumo, as terapias alvo utilizam fármacos que “miram” em determinadas proteínas associadas à proliferação da doença. A partir disso, a disseminação das células cancerígenas pode ser contida, ajudando na regressão do tumor.

Isso não acontece, por exemplo, na quimioterapia. Nesse tratamento, os fármacos utilizados destroem as células cancerígenas, mas também podem atingir células saudáveis. Portanto, vale entender melhor de que forma é feita a abordagem com uma terapia alvo em tumores HER2 positivo de diferentes estágios.

O que define se um tumor na mama é HER2 positivo?

Um tumor HER2 positivo é um subtipo de câncer de mama capaz de expressar a proteína HER2 (sigla em inglês para “receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano”). Essa proteína tem funções importantes no desenvolvimento celular do tecido epidérmico, inclusive nas mamas.

Entretanto, na presença dessa proteína, o tumor tende a se espalhar mais rápido. Logo, esse tipo de câncer costuma ser mais agressivo. Além disso, ele exige tratamentos específicos, justamente mirando esse alvo.

De acordo com a Sociedade Norte-Americana de Câncer, entre 15% e 20% dos tumores nas mamas são HER2 positivos. Para determinar o subtipo do câncer de mama, o médico responsável pelo caso solicita uma análise molecular do tecido do tumor coletado por meio de biópsia. O resultado é determinado por uma escala que vai de 0 a 3+ e indicam se um tumor é HER 2 negativo (0), HER 2 Low (+1 ou +2), Luminal A ou B e, por fim, HER 2 positivo (3+).

Levando em conta o resultado dessa análise e as demais características biológicas do tumor, o médico realiza o estadiamento do câncer, que indica o estágio em que a doença se encontra. Esse processo é parte importante do tratamento. No mais, para definir as intervenções com maior chance de sucesso, o médico deve considerar a idade, outros problemas de saúde e as preferências da paciente.

Para saber mais: Veja perguntas frequentes sobre o câncer de mama HER2 positivo

Como a terapia alvo é empregada em cânceres de mama HER2 positivo?

A partir do momento em que é constatado que o tumor é HER2 positivo, o médico pode lançar mão tanto de tratamentos sistêmicos quanto localizados. As opções de tratamentos localizados envolvem a realização de cirurgia (seguida de reconstrução da mama) e sessões de radioterapia. Já as terapias sistêmicas adotam recursos como quimioterapia, hormonioterapia e terapias biológicas.

Nesse contexto, as terapias alvo podem ser uma opção tanto para tumores em estágios iniciais quanto para quadros que já progrediram para metástase. Entre alguns dos fármacos utilizados com esse fim estão o trastuzumabe, o pertuzumabe, o TDM1 e o traztuzumabe deruxtecana.

Trastuzumabe

Mais conhecido como Herceptin, seu nome comercial, o trastuzumabe é um anticorpo monoclonal. A partir disso, ele atua para se ligar à superfície das células que expressam as proteínas HER2 impedindo que elas se proliferem. A chegada desse medicamento ao mercado representou um marco significativo no tratamento do câncer de mama.

Administrado por via intravenosa, o trastuzumabe pode ser empregado em estágios iniciais (seja de forma adjuvante, seja de forma neoadjuvante), como em tumores já avançados. Uma metanálise publicada em 2021 mostrou que a administração dessa terapia alvo associada à quimioterapia em mulheres com tumores em estágio inicial reduz em até um terço a mortalidade e a chance de recidivas de câncer de mama.

Como qualquer outro tratamento, o trastuzumabe pode provocar efeitos colaterais. Entre os mais sérios estão os quadros de insuficiência cardíaca. Por isso, as pacientes devem ter a condição da saúde do coração investigadas previamente.

Um aspecto relevante é que o trastuzumabe conta com biossimilares (uma espécie de versão genérica desse tipo de terapia). Isso pode tornar o tratamento mais acessível do ponto de vista financeiro.

Pertuzumabe

O pertuzumabe (cujo nome comercial é Perjeta) também tem como alvo as células que expressam a proteína HER2, mas de forma diferente do que acontece com o trastuzumabe. Dessa forma, ambos os medicamentos são administrados em conjunto, principalmente em tumores com alto risco de recorrência, sempre por via intravenosa. Essa combinação também pode ser associada à quimioterapia e ser incluída no esquema de tratamento tanto de forma adjuvante ou neoadjuvante.

Embora possa ser utilizado em fase inicial, a associação entre trastuzumabe, pertuzumabe e quimioterapia é a primeira linha de tratamento para tumores HER2 positivo em estágios metastáticos. Essa combinação pode desacelerar a disseminação da doença, ampliando a sobrevida.

Os efeitos colaterais mais comuns do pertuzumabe são diarreia, náuseas e vômitos. No entanto, é preciso considerar que ele é administrado sempre em conjunto com trastuzumabe, cujo histórico atrelado a problemas cardíacos já foi mencionado.

T-DM1 (ado-trastuzumabe entansina)

O T-DM1 é uma terapia alvo contra tumores HER2 positivos produzida a partir da associação

entre o trastuzumabe e o composto quimioterápico DM1 (o que explica a sigla que lhe confere o nome). Com isso, o mecanismo de ação dos dois componentes faz com que o trastuzumabe consiga “entregar” o fármaco quimioterápico direto nas células cancerígenas.

Aplicado também por via intravenosa, o T-DM1 pode ser usado em algumas mulheres de forma adjuvante. Isso inclui pacientes que apresentam doença residual invasiva após tratamento neoadjuvante (ou seja, em doença residual após a quimioterapia antes da cirurgia) feito com base em taxano e trastuzumabe. O T-DM1 também pode ser prescrito em quadros metastáticos que progrediram após o tratamento com taxanos e trastuzumabe.

Além de efeitos colaterais associados ao trastuzumabe, o T-DM1 costuma gerar efeitos colaterais como náusea e fadiga, o que não tende a atrapalhar a tolerância ao tratamento.

Trastuzumabe deruxtecana

Essa também é uma terapia alvo conjugada. Ela associa o traztuzumabe com o quimioterápico deruxtecana. Seu nome comercial é Enhertu e desde o final de 2021 seu uso está liberado pela Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). A decisão acompanhou o que já havia sido feito nos Estados Unidos.

A principal aplicação do traztuzumabe deruxtecana são os quadros de tumores metastáticos que não tenham mais resposta às alternativas disponíveis (como a associação de trastuzumabe e pertuzumabe com quimioterapia ou o T-DM1).

Em estudo publicado em 2020, pacientes previamente tratadas com outras terapias alvo para tumor HER2 positivo que responderam ao traztuzumabe deruxtecana alcançaram, em média, 16,4 meses de sobrevida livre de progressão da doença. Outro artigo divulgado em 2022 apontou que pacientes tratadas com o Enhertu apresentavam maior sobrevida e menor taxa de progressão da doença quando comparadas àquelas tratadas com T-DM1.

Estudos adicionais continuam sendo conduzidos para determinar a eficácia dessa alternativa em tumores com outras expressões da proteína HER2 (como HER2 Low, por exemplo). Além disso, alguns efeitos colaterais sérios precisam ser acompanhados de perto (como aqueles associados a problemas respiratórios).

Em todo caso, seja qual for a terapia alvo escolhida, é fundamental esclarecer todas as dúvidas com o médico responsável pelo acompanhamento. No mais, é preciso sempre considerar o custo desses tratamentos. Muitos deles não estão disponíveis na rede pública e não são cobertos por planos de saúde. Por isso, discutir tal aspecto também é importante, sobretudo para considerar as eventuais alternativas (como biossimilares e os programas de descontos dos laboratórios).

Aproveite e veja agora qual o papel dos testes genéticos para câncer de mama e quando eles são indicados.

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O diagnóstico de câncer de mama descortina uma grande variedade de termos médicos que muitas vezes deixam as pacientes com dúvidas. Um desses termos associados à nomenclatura da doença é o HER2 positivo.

Segundo as estatísticas divulgadas pela Agência Internacional de Pesquisa em Câncer (IARC), órgão vinculado a Organização Mundial da Saúde (OMS), o câncer de mama é a forma de câncer mais comumente diagnosticada em todo o planeta. No entanto, é preciso compreender que existem diversos subtipos de câncer de mama caracterizados de acordo com as especificações de cada tumor, o câncer de mama HER2 positivo é um desses subtipos.

De acordo com o subtipo do câncer de mama, o mastologista responsável pelo acompanhamento da paciente pode adotar as opções de tratamento e estratégias mais recomendadas para obtenção dos melhores resultados conforme o quadro clínico de cada mulher.

Para ajudar a entender mais sobre o câncer de mama HER2 positivo e tirar suas principais dúvidas sobre o assunto preparamos uma FAQ (Frequently Asked Questions ou Perguntas Frequentes).

O que significa HER2 positivo?

A sigla HER2 é abreviação de Human Epidermal growth factor Receptor-type 2 que pode ser traduzido como “receptor tipo 2 do fator de crescimento epidérmico humano”.

O HER2 é uma proteína com um importante papel relacionado ao crescimento e desenvolvimento epidérmico dos seres humanos, entre elas as células que compõem o tecido mamário. Contudo, quando em níveis mais elevados do que os normais, esta proteína pode ser hostil ao organismo humano levando a formação do tumor cancerígeno, o câncer de mama HER2 positivo.

Esse é um dos subtipos mais agressivos de câncer de mama e requer tratamento e medicamentos específicos.

Como são as classificações moleculares de câncer de mama?

A classificação molecular do câncer de mama é caracterizada pela presença quantitativa de HER2 e também dos receptores hormonais de estrogênio e/ou progesterona nas células do tumor. Assim temos como possíveis classificações moleculares:

HER2

Possuem a expressão da proteína HER2 (HER2 positivo ou 3+), que podem ou não ter expressão de receptores hormonais.

HER2 LOW

É um novo subtipo, caracterizado como positividade de 1+ na análise imunohistoquímica ou 2+ com teste de hibridização in situ para HER-2 negativo. Antes, essa população era classificada como negativa para fins terapêuticos. Hoje, esse grupo de pacientes foram redefinidos e vislumbram uma nova possibilidade de tratamento, de acordo com estudos em andamento.

Luminal A

Têm crescimento celular lento, não possuem a expressão de HER2, sendo conhecidos, portanto, como HER2 negativo; apresentam muitos receptores hormonais;

Luminal B

Apresentam do mesmo modo que o Luminal A receptores hormonais positivos e também são HER2 negativo, no entanto, apresentam um nível de crescimento celular mais acelerado;

Triplo Negativo

Não apresenta nem a expressão de HER2, nem de estrogênio e progesterona.

Leia também: Para que serve a Biópsia das Mamas?

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico do subtipo de câncer mama HER2 positivo é realizado por meio da análise molecular de imunohistoquímica do fragmento de biopsia e serve como guia para que o mastologista possa orientar a paciente acerca do tratamento individualizado mais adequado para o seu quadro.

Os resultados da biópsia podem variar em uma escala de 0 a 3+. Em casos que os resultados forem 0 é considerado como HER2 negativo, se o resultado for HER2 1+ ou 2+ com teste negativo de hibridização in situ para HER-2, é considerado como HER2-Low. Já resultados com +2 apontam que o subtipo do câncer não tem o status definido e, portanto, será preciso realizar um novo exame, que consistiria na hibridização in situ do HER2. Quando ocorrem resultados 3+ é considerado um câncer de mama do tipo HER2 positivo.

Veja também: Cirurgia para câncer de mama: quais as opções de tratamento cirúrgico?

Quais as opções de tratamento de câncer de mama HER2 positivo?

Como aponta o Instituto Nacional do Câncer (Inca), atualmente existem tratamentos específicos para pacientes diagnosticados com câncer de mama HER2 positivo com resultados expressivos.

As opções de tratamento devem ser determinadas de acordo com as características biológicas do tumor, o estadiamento do câncer, além de fatores como idade, comorbidades, menopausa, assim como as preferências da paciente.

Entre as possibilidades de tratamento do câncer de mama HER2 positivo temos os tratamentos local e sistêmico. O tratamento local compreende cirurgia para remoção do tumor associada a radioterapia e também reconstrução da mama. Enquanto o tratamento sistêmico envolve a realização de quimioterapia, terapia biológica e hormonioterapia.

A terapia alvo, por meio de medicações que produzem menos efeitos colaterais para o organismo, e que tem por objetivo atingir como alvo a proteína HER especificamente, tem apresentado bons resultados.

Atualmente o medicamento Herceptin, cujo nome químico é trastuzumab, é aprovada pelo FDA, órgão regulatório americano, para ser usada no tratamento de câncer de mama HER2-positivo que esteja em estágio inicial ou avançado/metastático.

Desde 2019, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) aprovou no Brasil a utilização de um novo medicamento, o T-DM1 (trastuzumabe entansina) para o tratamento de pacientes com câncer de mama HER2 positivo com doença residual após tratamento com terapia neoadjuvante. Essa tem sido uma importante opção terapêutica nos casos de pacientes que não apresentaram melhores respostas com os outros tratamentos disponíveis, assim como para diminuir a possibilidade de recidivas.

Já a Trastuzumab deruxtecan (Enhertu) é o mais novo medicamento aprovado pela FDA nos casos de câncer de mama metastático que apresentam o HER2 Low, contudo ainda não foi liberada pela Anvisa para utilização no Brasil.

Câncer de mama HER 2 positivo tem cura?

De acordo com dados do National Cancer Institute (NCI), nos Estados Unidos, o câncer de mama do subtipo HER2 positivo corresponde a 14% dos casos de câncer de mama diagnosticados. Contudo, o diagnóstico não é uma sentença de morte.

O rastreamento precoce, associado ao avanço das técnicas cirúrgicas e a descoberta de novos medicamentos pela Ciência tem conduzido a uma resposta patológica completa com significativas chances de cura. As estatísticas apontam que quando diagnosticado na fase inicial as chances de cura do câncer de mama podem chegar a 95%.

Qual a probabilidade de reincidência do câncer de mama HER2 positivo?

A maioria dos casos de câncer de mama quando diagnosticado na sua fase inicial, independente do perfil molecular, podem ser curados e não apresentar reincidência ao longo da vida.

Porém, uma pequena parte das pacientes pode apresentar recidiva do câncer na mama (recorrência local), ou nos linfonodos axilares (recidiva loco regional) ou em outros órgãos do corpo (metástase à distância).

Os riscos de recorrência estão associados a diversos fatores como tamanho do tumor, idade da paciente, comprometimento dos linfonodos e do grau de diferenciação.

O risco é mais elevado nos primeiros dois anos após o tratamento, diminuindo ao longo do tempo. Considera-se que depois de 10 anos o risco de câncer de mama é semelhante a mulheres que nunca tiveram a doença. Importante destacar que é essencial o acompanhamento de um mastologista para avaliação periódica das pacientes com histórico de câncer de mama.

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