Foi pensando nisso que pesquisadores de centros de pesquisa na Austrália analisaram os dados e concluíram que essas mulheres podem apresentar um aumento proporcional de risco de até 3% ao ano devido ao uso de métodos contraceptivos orais baseados em hormônios (como as pílulas).

Os resultados foram publicados em outubro de 2024 no Journal of Clinical Oncology.

A relação entre mutações no gene BRCA e câncer de mama

Os genes BRCA têm como função controlar a multiplicação de DNA danificado durante a reprodução celular. Assim, células com defeito são eliminadas, evitando que o erro no material genético se propague pelo organismo.

Por isso, eles são conhecidos como genes supressores de tumores. Todo mundo tem uma dupla dos genes BRCA (o 1 e o 2), com uma cópia herdada da mãe e a outra do pai.

Para a maioria das pessoas, essa é uma informação que não faz muita diferença no dia a dia. Contudo, algumas pessoas carregam desde o nascimento uma mutação (ou seja, uma versão alterada) do gene. Como consequência, ele não cumpre seu papel conforme esperado.

Nas mulheres, quando isso acontece, cresce o risco de desenvolver um câncer de mama e nos ovários.

Tal alteração é identificável por meio de testes genéticos. Com os resultados em mãos, um médico pode orientar sobre as medidas profiláticas disponíveis para amenizar o risco aumentado de desenvolver um tumor.

Nesse sentido, a escolha dos métodos contraceptivos adequados para as mulheres que não querem engravidar é um ponto importante.

Saiba mais: Entenda a influência dos genes BRCA no câncer de mama

O risco oferecido pelas pílulas contraceptivas nessas circunstâncias

Não é de hoje que se sabe que o uso de contraceptivos hormonais potencialmente eleva em alguma medida a chance de um câncer de mama nas mulheres como um todo.

No entanto, levando em conta somente o grupo com mutação BRCA, as evidências ainda não são muito claras. Além disso, não se sabe qual seria o tamanho desse impacto.

Para esclarecer essa relação, os pesquisadores analisaram dados combinados de quatro estudos anteriores, abrangendo 3.882 mulheres com mutação no gene BRCA1 e 1.509 com alteração no BRCA2, sem câncer prévio. Em seguida, foi possível constatar que:

• 53% das mulheres com mutações no gene BRCA1 e 71% daquelas com alteração no gene BRCA2 haviam usado contraceptivos hormonais (pílulas, dispositivos intrauterinos, implantes, etc.) por pelo menos um ano;
• durante o período de acompanhamento (que variou ao longo da amostra), 488 mulheres com mutação no BRCA1 e 191 com mutação no gene BRCA2 receberam um diagnóstico de câncer de mama.

Ao analisar as mulheres que tiveram câncer de mama, foi possível notar que aquelas que utilizaram um método contraceptivo hormonal tinham mais chance de estar nesse grupo.

Como medida disso, os autores apontam que a elevação do risco poderia ser de até 29% nas pacientes com alteração no gene BRCA1. No sentido oposto, não foi possível estabelecer tal vínculo no grupo com mutações no gene BRCA2.

Na população geral, anticoncepcionais hormonais já são associados a um aumento relativo do risco de tumor que varia entre 20 e 30%. Ou seja: o estudo sugere que em pacientes com alterações no gene BRCA1 a tendência é semelhante, mas o impacto absoluto é maior porque o risco de base já é mais alto.

Adicionalmente, o estudo mostra que o risco aumenta de acordo com o tempo em que se opta por essas formas de contracepção. Como exemplo, ele pode ser de 51% para uma mulher que nunca usou contraceptivo hormonal e alcançar 67% numa pessoa que adotou tal método por pelo menos 15 anos.

O que médicos e pacientes devem levar em consideração

Antes de generalizar qualquer conclusão, vale ponderar as limitações do estudo. Entre as mais relevantes estão a sua natureza observacional e a reunião de poucas pacientes com período de uso do contraceptivo oral por mais de 15 anos.

Além disso, havia dados incompleto sobre o método de contracepção utilizado em parte das voluntárias. Desse modo, os efeitos podem estar sub ou superestimados.

Portanto, mais avaliações são necessárias para entender melhor de que forma os contraceptivos hormonais associados às mutações BRCA interferem no risco de câncer de mama.

Além disso, tal constatação não deve ser encarada como uma contraindicação absoluta para o uso dessas alternativas. Todavia, os dados apresentados podem ser um ponto importante na escolha dos métodos.

Na dúvida, a melhor alternativa é falar com o médico. O profissional pode esclarecer os prós e contras de cada opção e orientar sobre quais delas podem oferecer mais segurança, comodidade e eficiência.

Complementariamente, diante do vínculo da mutação BRCA e o risco de câncer de mama, o contato constante junto ao especialista é indispensável para recomendações personalizadas e o acompanhamento adequado. Isso pode facilitar a adoção de medidas de prevenção e agilizar um eventual diagnóstico precoce.

A contracepção depois de um câncer de mama também pode levantar dúvidas, então vale a pena saber mais sobre o tema com esse outro conteúdo aqui do blog.

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No entanto, apesar de raras, as mutações também podem ser hereditárias, que é o caso de aproximadamente 0,03% da população mundial, e causarem a síndrome de Li-Fraumeni, condição genética associada a uma maior incidência de diversos tipos de tumor.

No Brasil, existe ainda uma exceção: a mutação fundadora p.R337H, presente em 1 a cada 375 pessoas da população do Sul e do Sudeste, elevando localmente o número de portadores.

Em mulheres, a modificação desse gene está associada a um risco maior de desenvolvimento de câncer de mama, inclusive em jovens.

Por isso, vale a pena compreender tudo o que se sabe sobre mutações no TP53 e o que pode ser feito diante dessa alteração.

Como mutações no gene TP53 aumentam o risco de câncer

O gene TP53 é frequentemente chamado de “guardião do genoma” devido ao seu papel fundamental no reparo do material genético. Isso significa, em resumo, que sua função principal é o reparo do DNA.

Se o dano é irreparável, ele induz a autodestruição da célula (processo chamado de apoptose) para evitar mutações permanentes. As alterações deste gene ou mutações patogênicas são hereditárias.

Quando um dos pais é portador de uma mutação no TP53, cada filho tem 50% de probabilidade de herdá-la. É importante ressaltar que nem todos os portadores necessariamente desenvolvem câncer, mas o risco é significativamente maior em comparação à população geral.

Contudo, a presença de uma variante patogênica (ou seja, de uma mutação) no gene TP53 compromete o sistema de proteção descrito. Sem ele, as células danificadas continuam a se dividir descontroladamente, acumulando mais mutações e aumentando drasticamente o risco de se transformarem em uma lesão maligna.

Essa disfunção está na base do surgimento de um câncer em qualquer parte do corpo e explica por que mutações no TP53 são encontradas em mais da metade de todos os cânceres humanos.

No contexto específico do câncer de mama, mutações no TP53 estão associadas a tumores com tratamento mais difícil e pior prognóstico, incluindo maior chance de recidivas e metástases.

O que é a síndrome de Li-Fraumeni

A síndrome de Li-Fraumeni é uma condição genética rara causada justamente por mutações no gene TP53. Foi descrita nos anos 60, após médicos observarem famílias com múltiplos casos de cânceres diversos em pessoas jovens.

Portadores apresentam risco vitalício extremamente alto e precoce para qualquer tipo de câncer (90% a 100% em mulheres e 70% a 75% em homens), incluindo sarcomas, tumores do SNC, carcinoma adrenocortical infantil, leucemias e outros malignos menos comuns.

Especificamente do câncer de mama, as chances são de 80% a 90%, com idade média entre 30 e 33 anos.

As evidências sugerem que o Brasil tenha um maior número desse tipo de alteração que a média da população mundial, por conta da composição genética da população, como um estudo sobre o tema destaca.

Além da presença da mutação no gene TP53, os critérios para esse diagnóstico necessariamente incluem:

• o diagnóstico de um sarcoma (um tipo de câncer) antes dos 45 anos;
• um parente de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) com qualquer tipo de câncer antes dos 45 anos;
• um parente de primeiro ou segundo grau (avós, tios, primos) com qualquer câncer antes dos 45 anos ou sarcoma em qualquer idade.

Diante da síndrome de Li-Fraumeni, não é raro que vários casos de câncer se repitam na mesma família, inclusive em pessoas muito jovens (antes dos 30 anos).

Vale ressaltar que nem toda mulher portadora de uma alteração no gene TP53 necessariamente apresenta a síndrome de Li-Fraumeni.

O preenchimento de critérios clínicos específicos descritos acima é indispensável para o diagnóstico. Isso significa que indivíduos talvez carreguem a mutação sem manifestar a síndrome na sua apresentação “clássica”, mas ainda tendo o risco aumentado para determinados tipos de câncer.

Estratégias para mitigar os riscos nessas circunstâncias

Assim como outras mutações, a alteração no gene TP53 pode ser identificada por meio do teste genético. Ele costuma ser indicado sempre que há suspeita de uma variante patogênica. Portanto, é importante para investigar casos da síndrome de Li-Fraumeni na família ou diante de um diagnóstico de câncer em idade precoce.

Seja como for, as evidências disponíveis indicam que uma mulher com tal mutação tem um risco de 50% de desenvolver um câncer de mama até os 40 anos e de 80% a 90% até os 70 anos. Como referência, na população feminina como um todo, esse número é pouco maior que 10%.

Diante disso, essas pacientes devem ser orientadas sobre uma série de estratégias para prevenir e identificar de forma ágil qualquer suspeita. Para isso, pode ser necessário:

• reforçar um estilo de vida saudável, que influencie nos fatores de risco modificáveis da doença (não fumar, evitar o álcool, controlar o peso etc.);
• iniciar o rastreamento de um câncer de mama muito antes do que é indicado para outras mulheres. A ressonância magnética de mama anual costuma ser indicada a partir dos 20 anos (ou 5 anos antes do caso mais jovem da família);
• considerar a necessidade de uma mastectomia profilática, que é uma decisão delicada e deve ser discutida cuidadosamente junto ao mastologista, levando em conta idade, histórico familiar, desejo reprodutivo e aspectos psicológicos;
• realizar ressonância de corpo inteiro anual para flagrar tumores em outros órgãos;
• evitar radioterapia;
• em crianças, realizar ultrassom abdominal e avaliação neurológica periódica;
• passar por um aconselhamento genético e planejamento familiar;
• testar familiares de primeiro grau;
• para casos de fertilização in vitro, fazer um diagnóstico genético pré-implantacional para evitar transmissão da mutação.

Além do câncer de mama, a mutação do gene TP53 e a síndrome de Li-Fraumeni aumentam a predisposição para outros tipos de câncer (como no cérebro, em tecidos moles, nos ossos, no pâncreas e no trato colorretal). Com isso, medidas personalizadas para reforçar tal acompanhamento também são pertinentes.

Antes de ir embora, saiba por que é recomendada a avaliação de risco para o câncer de mama a partir dos 25 anos.

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Dessa forma, vale a pena entender mais sobre como alterações no DNA têm impacto sobre a saúde da mulher e de que forma isso interfere no acompanhamento necessário para prevenir ou diagnosticar precocemente um tumor na mama.

A função do gene BRCA no organismo humano

Toda pessoa (incluindo os indivíduos do sexo masculino) tem dois genes BRCA. Assim sendo, eles são denominados BRCA 1 e BRCA 2. O nome vem da união das iniciais de breast cancer (câncer de mama, em inglês).

Genes são pequenos trechos do material genético humano que fornecem orientações específicas para o funcionamento do corpo (por meio da síntese de proteínas ou controle de determinadas funções celulares, por exemplo).

Os genes também são elementos essenciais na transmissão de informações hereditárias (ou seja, que passam de pais para filhos). No caso do BRCA, cada cópia é proveniente de um lado: ou seja, uma vem do pai e outra da mãe.

Embora muitas vezes passem despercebidos para a maioria das pessoas, os genes BRCA têm um papel importante. De modo bastante resumido, eles têm como função reparar o DNA danificado, impedindo que ele se replique indefinidamente.

Com isso, eles são chamados de genes “supressores de tumores”, considerando justamente que um câncer é, a grosso modo, resultado da replicação desordenada de células defeituosas.

Para a maioria das pessoas, esse processo de correção segue normalmente ao longo dos anos e décadas. No entanto, uma fatia bem pequena da população pode herdar cópias “defeituosas” de seus pais. Essas alterações são mutações patológicas.

Diante dessa alteração, que torna o gene disfuncional, cresce a chance de que erros no DNA passem para frente a cada multiplicação celular. É por isso que a mutação do gene BRCA é um fator de risco importante para o câncer de mama.

Leia também: Orientação recomenda que avaliação de risco de câncer de mama seja feita aos 25 anos

De que forma as mutações no gene BRCA interferem no risco de um câncer de mama

Dados reunidos pelo National Institute of Cancer, dos Estados Unidos, indicam que mutações patológicas do gene BRCA estão presentes em uma parcela reduzida da população.

Estima-se que elas sejam encontradas em cerca de 0,2% a 0,3% das pessoas. Isso é o equivalente a mais ou menos um a cada 400 indivíduos. As evidências mostram também que determinados grupos étnicos apresentam uma chance maior de ter uma alteração patológica.

Entram nessa lista, por exemplo, judeus ashkenazis ou pessoas com ascendências em determinadas regiões do norte da Europa, africanos e latino-americanos.

A partir disso, é possível constatar uma elevação significativa da chance de ter um câncer entre mulheres com um dos genes BRCA alvos de mutação:

• aproximadamente 60% das mulheres com mutações nos genes BRCA 1 ou 2 vão ter um câncer de mama em algum momento da vida. Na população em geral, esse patamar é de cerca de 13%, considerando a vida toda;
• mulheres com alterações também têm um maior risco de desenvolver recidivas depois de um diagnóstico, inclusive na mama inicialmente não atingida (o que é chamado de tumor contralateral).

Adicionalmente, tumores mais agressivos (como carcinomas inflamatórios ou triplo-negativos) são mais prováveis e ainda existe uma chance maior de desenvolverem câncer de ovário e no pâncreas.

Ao mesmo tempo, essa não é uma sentença definitiva. Muitas das pessoas com mutações nos genes BRCA jamais vão desenvolver um câncer.

A necessidade de testar a presença de mutações nos genes BRCA

Até o momento, não existe uma recomendação geral para que toda mulher se submeta a um teste genético para a presença de mutações nos genes BRCA.

Contudo, sempre que essa for uma preocupação, vale a pena discutir a relevância desse recurso junto a um médico de confiança. Tanto pacientes sem câncer quanto aquelas já diagnosticadas com a doença podem se beneficiar dos resultados obtidos por meio dessa avaliação.

A decisão pela testagem pondera sempre riscos e benefícios. De qualquer forma, entram na equação questões como:

• algum familiar direto tem mutação nos genes BRCA 1 ou 2?
• a ascendência familiar está associada a grupos étnicos com maior risco de carregar a mutação?
• há um histórico pessoal ou familiar de câncer de mama antes dos 50 anos?
• há registros pessoais ou familiares de tumores nos ovários, na próstata ou no pâncreas?

O procedimento para o teste em si é simples. Ele é feito com uma amostra de saliva ou sangue em um laboratório com estrutura para análises genéticas. O custo pode ser uma barreira, então, esse é outro ponto que deve ser pesado.

O que pode ser feito em mulheres com alterações nesse gene

Se a mutação for identificada antes do diagnóstico de um câncer de mama, a presença do gene BRCA alterado pode orientar o reforço de medidas de rastreamento.

Exames

Essas medidas envolvem a aplicação em intervalos menores de exames e de forma antecipada (ou seja, em faixas etárias abaixo do recomendado usualmente), como a mamografia ou a ressonância magnética. Tal iniciativa aumenta a viabilidade de um diagnóstico em estágio precoce.

Quimioprevenção

A chamada quimioprevenção é outra possibilidade. Medicamentos como o tamoxifeno e o raloxifeno são eventualmente usados justamente para reduzir a chance de que o câncer de mama apareça entre grupos com alta possibilidade de desenvolvê-lo.

Mastectomia preventiva

Uma terceira alternativa ficou conhecida por meio da iniciativa da atriz Angelina Jolie, que chamou bastante atenção na época: a mastectomia preventiva. Embora seja efetiva, tal opção pode ter impacto psicológico profundo, o que acaba interferindo na hora da decisão. A remoção dos ovários (ooforectomia) também pode ser considerada.

Em resumo, a mensagem que deve ficar é que, para a maior parte das pessoas, o BRCA é somente um par de genes com papel específico no organismo. Porém, uma fatia pequena das pessoas pode ter uma mutação em um deles. Essa alteração é identificável em testes genéticos e pode orientar medidas específicas frente ao risco maior de um tumor, sempre conforme orientação profissional.

Entenda melhor as recomendações de teste genético para mulheres diagnosticadas com câncer de mama e de que modo isso pode influenciar nas decisões de tratamento e acompanhamento a longo prazo.

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Esses mecanismos de proliferação da doença podem fazer com que determinados biomarcadores tumorais (ou seja, substâncias produzidas pelo tumo diante do quadro) sejam detectados por meio de exames específicos.

Assim, mais do que uma mera informação adicional obtida após o diagnóstico, essas características são relevantes para entender em profundidade a natureza da doença.

Por consequência, médico e paciente conseguem discutir com clareza as alternativas de tratamento mais adequadas para cada caso e as perspectivas de como cada abordagem pode funcionar.

Os testes de busca por biomarcadores tumorais

De forma ampla, o diagnóstico de um tumor na mama é feito com as informações de exames de imagem (mamografia, ultrassom ou ressonância magnética) confirmadas depois por uma biópsia. Nessa análise, um fragmento do tecido em que há suspeita do tumor é removido e enviado para avaliação de um médico patologista.

Contudo, com os testes de biomarcadores tumorais é possível ir além do diagnóstico e do que se sabe a respeito do câncer presente para rastreá-lo e tratá-lo com mais eficácia.

Na prática, esse recurso tem como objetivo investigar a presença de genes, proteínas ou outras substâncias envolvidas na atividade das células cancerígenas. Como as possibilidades costumam ser amplas, não é raro encontrar esse procedimento com outros nomes, tais como:

• Teste genético do tumor.
• Teste genômico ou perfil genômico.
• Teste molecular ou perfil molecular.
• Teste somático.
• Sequenciamento de nova geração.

Independentemente do nome, a lógica é mais ou menos a mesma: o exame é feito a partir de uma amostra de sangue da paciente ou de tecido do tumor, depois enviado para um laboratório especializado.

É importante ressaltar que os testes de marcadores tumorais não são a mesma coisa que testes genéticos feitos para identificar o risco de desenvolver um câncer de mama no futuro. Algumas mulheres, por questões hereditárias, devem se submeter a essa outra forma de avaliação para se prevenir e antecipar as possibilidades da doença.

Leia também: O que é e para que serve a imuno-histoquímica do câncer de mama?

Os biomarcadores tumorais mais comuns em um caso de câncer de mama

Com o avanço da compreensão do câncer de mama, mastologistas e oncologistas têm à disposição várias opções de testes de marcadores tumorais.

Geralmente, alguns deles (como os de receptores hormonais e HER2) são feitos em todos os diagnósticos. Já aqueles envolvendo determinadas mutações e a presença de algumas proteínas são realizados posteriormente, se necessários, com base em outras características do quadro ou da progressão da doença.

Receptores hormonais

O objetivo aqui é entender se o tumor tem receptores hormonais (espécie de chaves que ligam e desligam na presença dos hormônios) para o estrogênio e a progesterona. Tumores que apresentam tal status são chamados de receptores hormonais positivos.

Na prática, isso significa que eles são sensíveis à atuação desses componentes naturalmente presentes no organismo e suscetíveis à ação de determinados tratamentos que os envolvem.

HER2

Existem receptores presentes na superfície do tumor que se conectam a uma proteína capaz de acelerar o crescimento celular, chamada justamente de HER2.

Por conta de uma mutação no gene associado à produção dessa proteína, alguns tumores apresentam uma alta de HER2. Isso leva a uma proliferação mais rápida das células cancerígenas.

De acordo com a American Cancer Society, entre 15 e 20% de todos os tumores são considerados HER2+. Existem também tratamentos específicos com o propósito de explorar esse alvo.

Determinadas mutações genéticas

Algumas alterações em genes que se relacionam com a atividade celular ou o metabolismo hormonal podem ser investigadas por meio dos testes genômicos.

São vários os exemplos para isso, mas alguns dos principais deles são os genes ESR1 (envolvido na produção de estrogênio) e o PIK3CA (associado a produção de energia celular). A presença de certas mutações indica que alguns tratamentos serão mais ou menos efetivos.

Nesse sentido, análises de alterações nos genes BRCA 1 e 2 também são um recurso valioso.

Presença de algumas proteínas

À medida que o câncer evolui, investigar se determinadas proteínas estão presentes nas células é igualmente pertinente, pois elas dão indícios importantes sobre o quadro. Dessa forma, entram na lista de possíveis avaliações os marcadores das substâncias:

• PD-L1, sobretudo para tumores triplo negativos com o objetivo de determinar possíveis benefícios da imunoterapia com Keytruda (Pembrolizumabe);
• Ki-67, que ajuda a identificar a velocidade de disseminação da doença;
• CA 15-3, que mostra que o corpo está respondendo à presença de um tumor;
• CA 27-29, associado à metástase do tumor;
• CA 125, que indica uma possível recidiva;
• CEA, cuja presença sinaliza que o tumor se espalhou para outras partes do corpo.

Material genético circulante do tumor

Por fim, é possível analisar se o material genético do tumor está presente no sangue. Esse procedimento é chamado também de biópsia líquida e permite compreender se as células cancerígenas estão se dividindo e se espalhando.

Em algumas circunstâncias, a presença de material genético circulante é um sinal precoce de recidiva, antes mesmo de qualquer manifestação física suspeita (como a presença de um novo nódulo, por exemplo).

Como esses resultados podem ser úteis no acompanhamento do tratamento

A variedade de biomarcadores tumorais permite que eles sejam utilizados em circunstâncias bastante distintas. De todo modo, é possível apontar que as principais aplicações desses recursos envolvem:

• determinar o subtipo do câncer de mama;
• identificar a chance de recidiva de um tumor;
• avaliar como cada doença responderá aos tratamentos disponíveis;
• entender se as terapias estão surtindo o efeito esperado;
• projetar prognósticos de forma mais certeira.

Embora já consideravelmente ampla, a investigação de novos biomarcadores tumorais ainda é objeto de muitos estudos. Para os próximos anos, a expectativa é de que esses processos não apenas permitam novos tratamentos, mas também abordagens cada vez mais precisas e personalizadas, ampliando as chances de sucesso na busca da remissão da doença.

Depois de saber mais sobre marcadores tumorais, entenda agora o papel das assinaturas genômicas na abordagem de um câncer de mama.

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Além disso, esse tipo de mapeamento é relevante para orientar as melhores condutas entre as pacientes já diagnosticadas com a condição em diferentes momentos da vida, como reforçam as novas diretrizes sobre o tema da Associação Norte-Americana de Oncologia Clínica (a Asco), que publicou recomendações atualizadas a respeito do assunto no começo de 2024.

Qual a relação entre alterações genéticas e câncer de mama?

O câncer de mama é o tipo de tumor mais comum entre mulheres de boa parte do mundo, inclusive no Brasil. No país, excluindo os casos de câncer de pele não melanoma, ele é a principal neoplasia diagnosticada entre as brasileiras, conforme aponta o Instituto Nacional do Câncer (Inca).

Portanto, precisa-se levar em conta que as alterações genéticas são parte dos fatores de risco não modificáveis para desenvolver um tumor. Ou seja, mutações ou alterações patológicas nos genes BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, TP53, ATM, PTEN, entre outras, podem indicar uma maior predisposição a ter um tumor na mama.

Em resumo, tais genes têm como função “corrigir” as alterações no DNA ou regular o crescimento celular, evitando o desenvolvimento de neoplasias. Desse modo, mutações podem prejudicar sua função, elevando o risco de a doença aparecer.

Adicionalmente, com os avanços da oncologia personalizada, a avaliação genética pode ser relevante para determinar possíveis prognósticos e abordagens para a doença já diagnosticada, bem como orientar recomendações para avaliar o risco de possíveis casos novos entre os familiares que compartilham a mesma mutação.

Ainda assim, os dados mostram que esses recursos são subutilizados, em diferentes contextos. Um estudo com mais de 2500 mulheres com câncer de mama de alto risco mostrou que apenas pouco mais da metade foi submetida a testes genéticos. Entre as explicações para o número relativamente baixo estão a falta de recomendação médica, o alto custo e o desejo de não realizar tal avaliação.

Quando o teste genético para câncer de mama pode ser relevante?

Não há recomendação específica para que todas as mulheres sejam submetidas a um teste genético. Embora possa haver benefícios significativos na adoção desses recursos, nem sempre é simples determinar quando e como aplicá-los de forma eficiente.

Foi com tal objetivo em mente que a Asco reuniu um painel de especialistas para determinar as principais circunstâncias do uso da ferramenta, sobretudo para beneficiar pacientes que já receberam o diagnóstico de um câncer de mama. A partir disso, as principais diretrizes apontam que:

• Pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio I-III ou estágio IV/metastático com menos de 65 devem fazer testes de mutações nos genes BRCA 1 e 2.
• Pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama em estágio I-III ou estágio IV/metastático com mais de 65 devem fazer testes de mutações nos BRCA 1 e 2 quando:
  • houver possibilidade de tratamento com inibidores de PARP (poli ADP-ribose polimerase) em estágio inicial ou avançado;
  • tiverem câncer triplo-negativo,
  • houver histórico de variante patogênica na família,
  • forem de ascendência judia asquenaze;
• Pacientes com menos de 65 anos podem ser testados para alterações em outros genes (além dos BRCA) quando sugerido por avaliação médica, conforme histórico familiar.
• Pacientes com histórico de câncer de mama recorrente (local ou metastático) devem ser testados para alterações nos genes BRCA 1 e 2.
• Os testes de BRCA devem ser feitos também em todas as pacientes com um segundo caso de câncer primário.
• De modo geral, testes de outros genes podem ser importantes para orientar a conduta terapêutica, estimar as possibilidades de um segundo câncer ou informar a possível avaliação de risco familiar.

Saiba mais: De que forma a mutação PALB2 aumenta o risco de uma mulher desenvolver câncer de mama?

Como é feito um teste genético de câncer de mama? Quanto custa?

O teste genético de câncer de mama é feito em uma pequena amostra de líquido corporal ou tecido, geralmente sangue. Saliva, células internas da bochecha, pele ou líquido amniótico também podem servir para fornecer o material de análise.

A amostra é enviada para um laboratório especializado em testes genéticos. Os resultados são devolvidos ao médico que solicitou o teste. Em alguns casos, o laboratório pode enviar os resultados diretamente para o paciente. O resultado pode demorar algumas semanas para ser liberado.

De acordo com a regulamentação dos planos de saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), alguns tipos de teste genéticos devem ser cobertos pelos serviços contratados, nos casos de pacientes com diagnóstico de câncer de mama. Em todo caso, o exame pode ser feito em laboratórios especializados por preços que variam entre R$ 1500 e R$ 4000.

O que deve ser feito a partir do resultado do teste genético?

Como já mencionado, os resultados obtidos com o teste genético podem ser utilizados para direcionar as melhores decisões sobre os tratamentos utilizados para lidar com a doença.

Em alguns casos, a presença ou não de determinada mutação pode orientar sobre a realização de uma mastectomia radical ou uma lumpectomia, por exemplo. Em outras circunstâncias, as alterações genéticas identificadas podem ser úteis para a adoção de recursos como a radioterapia ou mesmo de terapias sistêmicas (como as diferentes abordagens quimioterápicas).

Para isso, é fundamental que o exame seja solicitado e avaliado por um médico especializado em áreas como a oncogenética e que seja capaz de fornecer o aconselhamento adequado. Dessa forma, será possível utilizar o teste genético para câncer de mama para tomar as melhores decisões possíveis dentro de cada quadro.

Entenda agora qual o papel das chamadas assinaturas genômicas no tratamento de um câncer de mama.

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A carga hereditária está entre os principais fatores de risco não modificáveis para desenvolver um tumor nas mamas. Uma vez que nosso DNA guarda as instruções para o funcionamento do organismo, modificações indesejadas podem desencadear processos que levam ao desenvolvimento de um câncer. Esse é o caso, por exemplo, da mutação PALB2.

Embora não seja tão mencionada quantas as mutações nos genes BRCA 1 e 2, alterações no PALB2 também merecem a devida atenção. Elas podem exigir recomendações de rastreamento precoce conforme avaliação do médico responsável pelo acompanhamento. Nesse sentido, esclarecer os principais pontos sobre tal alteração é um primeiro passo importante.

Afinal, o que é a mutação PALB2?

O gene PALB2 é responsável pela expressão de uma série de proteínas que contribuem para a reparação do material genético das células. Quando ele apresenta uma determinada mutação (ou seja, uma modificação), esse processo é afetado e faz com que o risco da pessoa desenvolver diferentes tipos de câncer, em especial nas mamas, no pâncreas e nos ovários, seja maior.

O PALB2 é considerado um gene de alta penetrância e suas mutações aumentam o risco de desenvolver um câncer de mama entre 45 e 60% ao longo da vida. Como referência, mulheres em geral possuem um risco cumulativo para desenvolver a doença que oscila de 10 a 12%.

Embora sejam genes diferentes, o PALB2 e o BRCA2 têm uma relação direta. Inclusive, PALB2 é a sigla para “Partner and Localizer of BRCA2”. A conexão entre ambos os genes se dá pela interação das proteínas produzidas por eles, desempenhando as funções de reparação no material genético já destacadas. Tanto homens quanto mulheres têm duas cópias do PALB2 no seu material genético, uma herdada da mãe e outra do pai.

Quem deve fazer um teste genético para identificar mudanças no gene PALB2?

A presença de uma mutação, seja no PALB2, seja no BRCA 1 ou 2 ou em qualquer outro gene, é identificada por meio de testes genéticos. Isso não significa que todas as mulheres devem se submeter a esse tipo de avaliação. Em geral, a recomendação de um teste genético é feita para pacientes que:

• Receberam um diagnóstico de um tumor de mama triplo negativo antes dos 60 anos;
• Receberam um diagnóstico de um tumor na mama antes dos 45 anos ou entre ou 46 e os 60 associados a outros fatores de risco;
• Mulheres já diagnosticadas com um câncer de mama e um câncer nos ovários;
• Têm membros da família com mutação BRCA2/PALB2 já descoberta;
• Apresentam histórico de episódios de câncer de mama na família ou de homens com tumores na próstata.

Seja como for, a palavra final sobre a necessidade do teste genérico deve passar, como não poderia deixar de ser, pela avaliação do médico.

Como ela influencia na chance de desenvolver um tumor?

De acordo com um artigo publicado no New England Journal of Medicine, a presença da mutação PALB2 pode elevar o risco de desenvolver câncer nas mamas entre cinco e nove vezes, se comparado com o risco médio da população em geral.

Para chegar a esse número, o estudo acompanhou 362 membros de 154 famílias com a mutação PALB2 identificada. Dentro desse grupo, 311 eram mulheres e 51 homens. Todos eles foram acompanhados por 20 anos ou até o momento do diagnóstico da doença. Depois desse período, 229 mulheres e sete homens dentro da amostra tiveram câncer de mama.

Assim, em comparação com a população em geral, os responsáveis pelo estudo apontaram que havia uma chance 9,47 vezes maior de pessoas com mutações no gene PALB2 desenvolverem câncer de mama ao longo da vida. Aos 60 anos, o risco de desenvolver a doença era cinco vezes maior, conforme indicam os dados reunidos pelos autores.

Além disso, o risco absoluto de desenvolver um câncer de mama associado a alterações no gene PALB2 até os 70 anos é de 33% para mulheres sem histórico familiar da doença. Já para aquelas com dois ou mais familiares de primeiro grau com câncer de mama, esse risco absoluto sobe para 58%.

Embora raro, vale mencionar que alterações em ambos os genes PALB2 também estão associados a uma doença genética conhecida como anemia de Fanconi. Entre outros problemas, esse quadro também predispõe a uma chance maior de desenvolver alguns tipos de câncer.

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Quais são as orientações de prevenção para quem tem a mutação PALB2?

Com os dados dos testes genéticos em mãos, a paciente deve passar pelo chamado aconselhamento genético. A partir disso, são definidas as melhores condutas para minimizar o risco devido à mutação descoberta.

Em geral, mulheres com alterações no gene PALB2 podem se beneficiar de um acompanhamento precoce com exames de imagens e, mais raramente, com mastectomias preventivas, conforme avaliação individual de risco. A introdução de hábitos de vida saudáveis (com a prática regular de exercícios físicos, alimentação equilibrada, redução no consumo de álcool e interrupção do tabagismo) também são incentivadas.

Outro estudo, desta vez publicado no periódico JAMA Oncology, aponta estratégias de rastreamento precoce para pacientes com mutações nos genes PALB2, ATM e CHEK. Assim, a ressonância magnética poderia ser feita a partir do intervalo entre os 30 e 35 anos e a mamografia dos 40 anos em diante. A explicação para a introdução mais tardia das mamografias se dá pelo fato de que elas podem aumentar o risco de falsos-positivos, não contribuindo para a redução efetiva da mortalidade. Os resultados do estudo foram obtidos a partir da simulação de modelos estatísticos.

As orientações obtidas por meio do aconselhamento genético podem ser estendidas aos parentes. Eles também podem carregar a mutação PALB2 (ou qualquer outra modificação que eleve o risco de desenvolver a doença). Em todo o caso, o contato constante e franco com o médico responsável pelo acompanhamento deve orientar qualquer medida, inclusive diante do peso emocional maior que o risco de desenvolver um câncer pode gerar.

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Tal cenário leva em conta que entre 5 e 10% são cânceres hereditários, segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer). Dessa forma, as chances de uma mulher desenvolver um câncer de mama ao longo da vida são maiores se já houverem casos diagnosticados entre seus familiares, levando em conta a eventual mutação que a mulher carrega consigo.

Qual a relação entre alterações genéticas e câncer de mama?

O câncer de mama é o tipo de tumor mais comum entre mulheres de boa parte do mundo, inclusive no Brasil. No país, excluindo os casos de câncer de pele não melanoma, ele é o principal tipo de câncer diagnosticado entre as brasileiras, conforme aponta o INCA.

Portanto, precisa-se levar em conta que as alterações genéticas são parte dos fatores de risco não modificáveis para desenvolver um tumor. Assim, ao mesmo tempo, com o avanço da genética médica e nos métodos de sequenciamento de genes, mais pacientes podem contar com recursos que podem fortalecer a prevenção, diagnóstico e tratamento de diversas doenças, incluindo o câncer de mama.

Ademais, ferramentas de análise genética estão ajudando a melhorar nosso entendimento sobre o câncer. Elas permitem investigar defeitos genéticos em células tumorais que podem ajudar no tratamento e monitoramento da doença.

No caso do câncer de mama, mutações ou alterações patológicas nos genes BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, TP53, ATM, PTEN, entre outras podem indicar uma maior predisposição de ter um tumor na mama. De forma resumida, esses genes têm como função “corrigir” as alterações no DNA ou regular o crescimento celular, evitando o desenvolvimento de neoplasias. Desse modo, mutações podem prejudicar sua função, elevando o risco de a doença aparecer em algum momento da vida.

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Quem deve fazer um teste genético para câncer de mama?

As indicações de um teste genético para câncer de mama vêm evoluindo. Além disso, existem várias diretrizes sobre as recomendações, embora nem sempre os profissionais de saúde concordem entre si sobre a melhor abordagem.

Seja como for, a avaliação do histórico familiar e pessoal de cada paciente é que determinará a indicação de realizar o teste genético para câncer de mama. Como exemplo, um médico pode solicitar um teste genético em busca de mutação dos genes BRCA em mulheres:

• Diagnosticadas com câncer de mama antes dos 50, com tumor em ambas as mamas ou com tumores triplo-negativos;
• Diagnosticadas com um segundo de tumor (não uma recorrência);
• Pertencentes a determinados grupos étnicos (judeus asquenazes, por exemplo);
• Com histórico familiar de câncer de mama (em especial em mulheres jovens ou em homens), câncer nos ovários, nas trompas de falópio, no peritônio, no pâncreas e na próstata;
• Com histórico conhecido de mutações no gene BRCA dentro da família;
• Que tenham conhecimento sobre mais de um caso de câncer de mama na família.

Algumas mutações nos genes BRCA elevam em mais de 70% o risco de câncer durante a vida. As mutações no gene BRCA1 estão mais associadas aos tumores de mama triplo negativo e maior risco de câncer de ovário, por exemplo. Além disso, mutações no gene BRCA2 estão associadas também a câncer de mama masculino e câncer de pâncreas.

Em geral, como referência para a pesquisa do histórico familiar são considerados avós, pais, irmãos e irmãs, tios e tias, bem como sobrinhos e sobrinhas. Vale sempre reforçar que o risco de mutações hereditárias relativas ao câncer de mama não vem apenas dos genes herdados da mãe. O histórico das mulheres do lado paterno precisa ser considerado.

Como é feito um teste genético de câncer de mama? Quanto custa?

O teste genético de câncer de mama é feito em uma pequena amostra de líquido corporal ou tecido, geralmente sangue. Saliva, células internas da bochecha, pele ou líquido amniótico também podem servir para fornecer o material de análise.

A amostra é enviada para um laboratório especializado em testes genéticos. Os resultados são devolvidos ao médico que solicitou o teste. Em alguns casos, o laboratório pode enviar os resultados diretamente para o paciente. O resultado pode demorar algumas semanas para ser liberado.

De acordo com a regulamentação dos planos de saúde da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS), alguns tipos de teste genéticos devem ser cobertos pelos serviços contratados, nos casos de pacientes com diagnóstico de câncer de mama. Em todo caso, o exame pode ser feito em laboratórios especializados por preços que variam entre R$ 1500 e R$ 4000.

O que é feito quando o teste genético dá positivo?

Com o resultado do teste genético em mãos, os diversos cenários possíveis de rastreamento e opções de redução de risco são discutidos, com o propósito de determinar a melhor conduta diante do caso. De forma resumida, é esse o objetivo do processo de aconselhamento genético.

De todo modo, ele envolve não apenas os aspectos clínicos da questão, como todo o âmbito psicossocial de tal situação. Diante do receio que esse tipo de informação pode gerar, é fundamental conversar com o oncogeneticista e passar por processo de orientação, o que garantirá a interpretação adequada dos resultados obtidos.

São estimadas as chances de incidência de várias neoplasias, a partir das evidências disponíveis. O médico pode reforçar a informação de como a paciente e seus familiares podem estar em risco. Isso inclui, por exemplo, avaliar quem se beneficiaria de um teste genético para investigar a presença dessas mutações.

Por consequência, a paciente pode receber orientações valiosas para a promoção de hábitos saudáveis que podem reduzir o risco de desenvolver um tumor. No mais, podem ser consideradas opções que envolvem o uso profilático de determinadas medicações ou mesmo cirurgias redutoras de risco.

O caso da atriz Angelina Jolie é um exemplo do papel dos testes genéticos e do aconselhamento especializado. Após descobrir uma mutação patológica no gene BRCA1, ela decidiu se submeter a uma mastectomia profilática, seguida de reconstrução da mama. Posteriormente, a atriz removeu ovários e as trompas de Falópio. A família de Jolie tinha um histórico conhecido de casos de tumor na mama em mulheres relativamente jovens, o que fez com que ela fizesse o teste para investigar a presença das mutações.

Qual a relevância de um teste genético para câncer de mama?

Conhecer a presença de mutações genéticas que predispõem o surgimento do câncer de mama pode prevenir seu desenvolvimento. As pacientes com alterações identificadas podem se beneficiar de estratégias de vigilância e redução de risco de câncer de mama, incluindo medidas profiláticas, conforme já destacado. Em alguns cenários, uma mastectomia pode reduzir o risco de câncer de mama em até 95%.

Qualquer medida do tipo varia conforme o caso e tem indicações bastante específicas. Do mesmo modo, nem toda mulher se beneficia de um teste genético para câncer de mama, inclusive quando se leva em conta o custo desse tipo de procedimento. Logo, a conversa com o médico deve sempre orientar tal decisão.

Que tal saber mais sobre a importância do mastologista? Entenda o âmbito de atuação do profissional responsável pela saúde das mamas.

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